时西突厥可汗“乙毗咄陆”袭灭拥兵十万的大国吐火罗国，得意忘形，扣押唐使者，并派兵进扰唐伊州（今新疆哈密）。郭孝恪率轻骑两千将其打败。“乙毗咄陆”又不知死活，派部下“处月”围攻天山县（今新疆托克逊东北），被郭孝恪砍瓜切菜收拾了一顿，还乘胜把“处月”老巢（今新疆乌鲁木齐东北）攻占，又狂追这股败兵几百里，将之收降，凯旋而归。
    贞观十八年（644年），焉耆王（今新疆焉耆）叛唐归附西突厥。郭孝恪请击之，即拜西州道行军总管。他亲率三千步骑疾速前行，夜至焉耆城下，命将士泅水渡河，拂晓时发起进攻，斩俘7000余人，擒获焉耆王。随后安排代理国君，带著被俘的焉耆王凯旋。三日后，“屈利啜”率西突厥救兵赶至，攻破焉耆城，同时令轻骑五千追赶郭孝恪至银山（今新疆托克逊西）。郭孝恪还击，大败突厥军，又追着这股败军打了数十里。唐太宗闻讯大悦，赐玺书慰劳郭孝恪。
将星陨灭龟兹城
    贞观二十二年（648年），唐太宗拜“阿史那社尔”（604－655年，突厥人，唐初名将）为昆丘道大总管，契苾何力（铁勒族人，唐初名将）、郭孝恪为副大总管，发突厥、吐蕃、吐谷浑等十余万骑，进讨龟兹（今新疆库车）。
    同年十月，唐军击败西突厥处月、处密二部，消除进军龟兹的侧后威胁。十二月，进逼龟兹都城，龟兹王“诃黎布失毕”轻骑西逃，遂克其城。郭孝恪等率部留守该城，“阿史那社尔”率精骑追击，俘获龟兹王。龟兹国相“那利”只身逃走，暗引西突厥之众和本国兵万余人，回袭郭孝恪部。
    在西域混了六年，郭孝恪行政管的好，打仗势如破竹，于是他大意了——人在一帆风顺的情况下，觉得四方握在手，对于危险逐渐反应迟钝。再加上老郭生性不羁。打仗期间，他也不忘赌博饮酒、左拥右抱、把赏古玩。甚至在行军途中，这位爷还带着一整套豪华床帐。
    可想而知，躺在床上贪欢的老郭，没有心情没有精力去做那些琐碎事——比如安抚龟兹各阶层，告诉他们昏君已滚，你们好好干等着加官进爵；也没有加强城市防御，他反而觉得城中旧势力未平，率军在城外扎营，疏于戒备。等到“那利”领着万余人突然逼近，老郭率部下千余人入龟兹城。但“那利”部众已登城，与城内降者相配合，共击郭孝恪部，矢刃如雨。郭孝恪殊死战斗，又突围出城，结果在西门战斗时中流矢而死，其子郭待诏也同时阵亡。城中大乱，曹继叔等将领迅速回击，经过激战，方才重新收复龟兹城。
    未尝败绩的郭孝恪就这么轻飘飘的死了。今而观之，孝恪之长处在于洒脱豪迈。可这性格的负面便是自由主义，不能谨以修身，他命丧其实也源自于此。不过若在老郭看来，老子一生当土匪、跟名将、从圣君、坐镇大州、远征西北。饮烈酒，骑快马，尽勇智。虽不曾长寿，但洒脱至此，做尽喜欢之事，复有何憾？
    但唐太宗显然并不这么看，他很愤怒。第一，你郭孝恪率国家精锐不远万里去完成重大任务，不认真谨慎，致使大将身死，军心动摇。西域形势一变动，就直接震动位于西部的首都长安，你致家国黎民于何地？第二，国家正值用人之时。你郭孝恪有勇有谋，是帝国凤毛麟角的大将，却不自重，阴沟翻船，自毁大唐长城。你跟我数十年，叫我如何不又怒又恼又怜惜？基于此，太宗在中央会议上，指责郭孝恪渎职，剥夺他官职，并痛斥说：“西征三将有的优秀有的顽劣。郭孝恪今为寇虏所屠杀，是咎由自取！”诸将由此警惕，不敢再趟郭孝恪覆辙。
痛斥归痛斥，郭孝恪毕竟有着百战功勋。一年后唐高宗即位，随即追还郭孝恪为安西都护、阳翟郡公，儿子郭待诏赠游击将军。