到了南明弘光元年，也就是清顺治二年（公元1645年）五月十四日，清军大将多铎统率大军包围了扬州。史可法传檄各镇总兵发兵救援，但这些平日里骄横跋扈的将领如今逃的逃、降的降，早已不见了踪影。史可法只得以少数兵士防守扬州。
    清朝非常重视史可法的才干，摄政王多尔衮亲自向史可法发出了劝降信，并许以高官厚禄。史可法复信多尔衮，义正词严地拒绝了要他投降的要求。
    五月二十四日，清军开始攻城，他们用红衣大炮轰破城墙，战斗异常激烈。虽然扬州军民英勇抵抗，终因寡不敌众，当夜城池被清军攻破。史可法欲自刎，被众将拦住，后被俘。多铎再次劝降，史可法表示：“城亡予亡，我意已决，即碎尸万段，甘之如饴。”遂英勇就义。
     由于当时扬州尸横遍野，天暑腐烂，尸骨不可辨识，史可法的遗体也不知下落。后来，史可法的义子史德威将其衣冠葬于扬州城外之梅花岭。
    经历了这一浩劫之后，昔日的繁华之地扬州血流成河、尸横遍野，到处是断壁颓垣，一片残破景象。扬州历来是长江流域的经济重镇，历代王朝盐税收入的主要来源地。扬州的破败必然影响到清政权的经济收入。清朝平定长江流域后，稳定局势、收买人心、增加收入，也是非常紧迫的任务。这时清政府派了一位官员来扬州担当此任，他就是刚刚降清的明朝官员周亮工。周亮工甫降清，就被授予两淮盐运使，来扬州上任。
   周亮工，字元亮，号栎园，开封人，明末清初著名学者，书画篆刻鉴赏家、收藏家。周亮工少年时随父亲在南方生活，20岁以后回原籍开封攻读，受名师指点，学问大长，于崇祯十三年（公元1640年）中进士，次年被授山东潍县县令。
    在潍县当县令的两年间，周亮工颇有政绩，得到潍县民众的称颂。其间，崇祯十五年冬，清军轻骑大举入塞窜扰，到河北、山东一带攻城略地、抢劫财物，山东一些城池相继陷落。十一月，清兵攻打潍县，周亮工发动全城民众同仇敌忾，誓死守城。周亮工及其家人在城头擂鼓助阵，慷慨赋诗，激励士气，终于保全了城池，使民众不受清兵的祸扰和杀戮。为此，潍县人还为周亮工建了一座生祠进行祭祀。
    崇祯十六年（公元1643年）初，周亮工因在潍县政绩突出，以“举天下廉卓行”取入京师，准备升官重用。崇祯十七年（公元1644年）春，周亮工被授予浙江道监察御史。谁知刚被任命，还未到职，天下形势就发生巨变，这年三月十九日，李自成攻入北京，明朝灭亡，周亮工只得跑回南京。这时南京已建立了南明弘光小朝廷，马士英等人把持了朝政。周亮工见事不可为，便奉双亲隐居起来。
    清顺治二年（公元1645年），清朝大军下江南，五月攻破南京，弘光小朝廷灭亡，清朝大量招降明朝官员为自己服务。这时的周亮工出山降清，于此年七月被任命为两淮盐运使，后改为盐法道，到扬州主持盐政。次年，又升任淮扬海防兵备道，管理着扬州的军、政和盐政事务。
    扬州刚刚经过一场巨大的灾难，白骨遍地，产业凋敝，商人四散逃亡，难民流离失所，到处断壁残垣，一副破败景象。周亮工到任后，立即采取了一些措施，如收白骨、置义冢、安置难民、出资赎还百姓家失散的子女、抚恤孤寡百姓等，又实行新盐政，减削旧饷，归还盐户产业等惠民政策，使生产商业活动很快恢复，扬州的破败状况大为改观。为安定民心、缓和社会矛盾，周亮工在扬州实行了禁止告密等政策，进一步稳定了局面。经过这一系列措施，扬州局势逐渐安定，经济开始复苏，税收增多，为清政府增加了大量的收入。
    周亮工在扬州期间，广交名士、诗人、书画家和印人，经常进行诗文书画篆刻等创作交流活动，成为当时扬州文化圈中的重要人物。周亮工为恢复扬州文化事业的繁荣发挥了很大的促进作用。