南阳医圣祠历史久远，民间传说在此地发现碑碣，立于晋；而有史可考的是《医圣张仲景祠墓志》的记载：“明嘉靖二十五年（公元1536年）……”距今也有400多年历史。“药王之庙遍寰宇，医圣之祠惟南阳有焉”。医圣祠的诞生相传源于一个儒生的怪梦。明崇祯元年戊辰（1628年），兰阳廪生冯应鳌病染风寒，几乎不治。一日午夜，有一黄衣金冠神人，以手抚其全身，其“百节俱活”。他问：“生我者为谁？”神人自称南阳张仲景，墓冢在“南阳府东四里许”，“岁久湮没，荡为平地”，要求冯应鳌为自己重起墓冢。冯应鳌病愈后不远千里赶赴南阳，在神人所说的地点见到一座庙宇，庙内十大名医像中有衣冠须眉如梦中见者，拭去尘灰一看果然是张仲景，但因在庙后求先生墓而不可得。4年后，园丁凿地掘井，获高二尺余一碑碣，上写“汉长沙太守医圣张仲景墓”（据推测，墓碑立于晋咸和五年也就是公元330年，距医圣卒年111年）。还发现碑碣下有石洞，因害怕将其封住。清顺治十三年（1656年），南阳府丞张三异募捐建造医圣祠，规模平列于周昭天、汉王侯等王公侯位，享有同祀。当时，通过科举考试成为叶县训导的冯应鳌再次来宛，立石记述访墓始末，并重刻灵应碑。

　　自此以后，医圣祠日益得到重视，“医圣”和它彰示的文化进一步得到发扬光大。至康熙年间，医圣祠祠田达六百亩，建筑精雅，犹如洞府，甚为美观。并且藏医籍极富，亦是医家聚会、阅读、研究之地。道光九年，中医皇甫良、王德涟等，组成医林会馆，对医圣祠祠地进行整顿管理。医圣祠在岁月的河流行进时也屡屡遭到破坏，清咸丰以后，屡遭兵燹歉岁，祠宇逐渐荒凉，建筑破败不堪。光绪九年，医林会馆首事曹鸿恩、陆逢春等，发起捐款，赎地重修，医圣祠赖以保存，并增建亭台，规模庄严宏丽，遂成为南阳名胜之地。

　　据清末曹德宇编绘的《医圣祠图志》记载，整个祠宇包括正偏两院。正院建筑有山门、中殿、正殿等，正殿塑有仲景坐像，及历代名医像，为供人膜拜之地。偏院建筑则极为曲折，幽雅清丽，俨然洞府。由中院向西，过月门一道，“为梅花亭”及“医圣井”，井傍植三春古柳一株，径越两围，柳丝倒垂，绿荫蔽日。由井折向北，而为“荷花池”，白莲千茎，翠盖盈池，中建“湖心亭”，与“医圣桥”相接，而登“小蓬莱”，叠石为山，上筑“灵枢阁”。过“碑楼”达“桂花轩”，由“桂花轩”穿角门东向，为“素问亭”及“内经楼”……

　　张仲景博物馆副馆长张胜忠介绍，民国初年，医圣祠祀田被没收为教育基金，祀事日废。后来，军阀石友三驻军南阳，拆医林会馆，又将医圣祠辟为菜地，医圣祠“祀田没收，经理无人，日就废弛，亭台拆毁，花木砍伐”，“名胜古迹，荡然无存”。

　　新中国成立后，政府非常重视历史文物保护工作，上世纪50年代曾两度修葺医圣祠墓，但医圣祠在十年浩劫中也未能幸免遭受严重破坏。1982年，国家拨出专款修复医圣祠，从中央到地方，都对医圣祠的建设予以高度重视，国内外中医界仁人志士极其关注医圣祠的修复与发展。修葺后的医圣祠主要景观建筑为仲景墓、拜殿、大殿、中西偏殿、大门、汉阕、东西长廊、山门、秋风亭、医圣井、仁济桥、后苑等景观20余处。1988年，“张仲景墓及祠”列入全国重点文物保护单位。2002年，南阳市人民政府举办张仲景医药节，并延续至今。2005年，医圣祠四合院古建筑主体修缮工程完成。2008年，医圣祠列为全国中医药文化宣传教育基地。